Датсыз корыч 347 / 347H Эретеп ябыштырылган кәтүк трубалар химик компонент, Дистрофин гликопротеин комплексларының мускул күзәнәкләренең механотрансдукциясендә роле.

Nature.com сайтына кергәнегез өчен рәхмәт.Сез чикләнгән CSS ярдәме белән браузер версиясен кулланасыз.Иң яхшы тәҗрибә өчен без яңартылган браузерны кулланырга киңәш итәбез (яки Internet Explorer'та туры килү режимын сүндерегез).Моннан тыш, дәвамлы ярдәмне тәэмин итү өчен, без сайтны стильләр һәм JavaScriptсыз күрсәтәбез.
Слайдка өч мәкалә күрсәтүче слайдерлар.Слайдлар аша хәрәкәт итү өчен арткы һәм киләсе төймәләрне кулланыгыз, яки һәр слайд аша хәрәкәт итү өчен ахырдагы слайд контроллер төймәләрен кулланыгыз.

Дистрофин - скелет мускулларында һәм кардиомиоцитларда дистрофин-гликопротеин комплексының (DGC) төп протеины.Дистрофин актин цитоскелетонын күзәнәктән тыш матрицага бәйли (ECM).Сырттан тыш матрица белән күзәнәкләр эчендәге цитоскелетон арасындагы бәйләнешнең өзелүе скелет мускул күзәнәкләренең гомеостазы өчен аяныч нәтиҗәләргә китерергә мөмкин, бу берничә мускул дистрофиясенә китерә.Моннан тыш, функциональ DGC-ларның югалуы прогрессив сузылган кардиомиопатиягә һәм вакытсыз үлемгә китерә.Дистрофин молекуляр чишмә ролен башкара һәм DHA сарколемманың бөтенлеген саклауда төп роль уйный.Моннан тыш, дәлилләр DGC-ны механик сигнал белән бәйли, бу роль начар аңлашыла.Бу рецензия мәкаләсе DGC'ларга заманча караш һәм аларның механотрансдукциядәге роле белән тәэмин итүне максат итеп куя.Без башта мускул күзәнәкләре механикасы һәм функциясе арасындагы катлаулы бәйләнеш турында сөйләшәбез, аннары дистрофин гликопротеин комплексының механотрансдукциядә һәм мускул күзәнәкләренең биомеханик бөтенлеген саклаудагы роле турында соңгы тикшеренүләрне карыйбыз.Ниһаять, без хәзерге әдәбиятны карыйбыз, кардиомиопатиягә аерым игътибар биреп, киләчәк интервенция нокталарын яктырту өчен, DGC сигнализациясенең механосигнализация юллары белән ничек кисешүен аңлау өчен.
Күзәнәкләр үзләренең микроэнергетиклары белән даими элемтәдә торалар, һәм биомеханик мәгълүматны аңлату һәм интеграцияләү өчен алар арасында ике яклы диалог кирәк.Биомеханика алдагы вакыйгаларны (мәсәлән, циткелет үзгәртеп корулары) космоста һәм вакытта гомуми кәрәзле фенотипны контрольдә тотып контрольдә тота.Кардиомиоцитларда бу процессның үзәге - кыйммәтле төбәк, сарколемма интегрин-талин-винкулин һәм дистрофин-гликопротеин (DGC) комплексларыннан торган саркомерага тоташкан төбәк.Күзәнә күзәнәк цитоскелетонына бәйләнгән, бу дискрет фокаль ябышулар (дифференциация, таралу, органогенез, миграция, авырулар үсеше һәм башкаларны контрольдә тотучы биомеханик һәм биохимик кәрәзле үзгәрешләр каскадын тараталар.Биомеханик көчләрнең биохимик һәм / яки (эпи) генетик үзгәрешләренә әверелүе механотрансдукция1 дип атала.
Интегрин трансмембрана рецепторы 2 күптән күзәнәкләрдә күзәнәктән тыш матрицаны якорь итә һәм эчке һәм тышкы сигналны арадаш итә.Интегиннар белән параллель рәвештә, DGCлар ECMны цитоскелетон белән бәйлиләр, күзәнәкнең тышкы һәм эчке өлеше арасында критик бәйләнеш урнаштыралар3.Тулы озынлыктагы дистрофин (Dp427) беренче чиратта йөрәк һәм скелет мускулларында күрсәтелә, ләкин шулай ук ​​үзәк нерв системасы тукымаларында, шул исәптән торчалар һәм Пуркинже тукымаларында да күзәтелә4.Интегиннар һәм DGC мутацияләре мускул дистрофиясе һәм прогрессив сузылган кардиомиопатия (DCM) сәбәпләре дип санала (таблица 1) 5,6.Аерым алганда, DMD үзәк дистрофин протеинын кодлаучы DMD мутацияләре Duchenne мускул дистрофиясенә китерә (DMD) 7.DGC берничә субкомплекслардан тора, алар арасында α- һәм β-дистроглиган (α / β-DG), саркоглиган-спанин, дистрофин һәм дистрофин 8.
Дистрофин - DMD (Xp21.1-Xp22) белән кодланган циткелет протеины, ул DGC саклауда төп роль уйный.DGC сарколемманың бөтенлеген саклый, мускул тукымасының плазма мембранасы.Дистрофин молекуляр чишмә һәм молекуляр скафолд булып эшләп кысылу аркасында китерелгән зыянны тагын да арттыра.Тулы озынлыктагы дистрофинның молекуляр авырлыгы 427 kDa, ләкин, DMD-ның эчке промоутерлары аркасында, табигый рәвештә киселгән изоформалар бар, алар арасында Dp7111.
Аксессуар аксымнары дистрофинга локальләштерелгән, шул исәптән нейрон азот оксиды синтазы (NNOS), әйе белән бәйле протеин (YAP), һәм кавеолин-3 кебек чын механотрансдукторлар, шулай итеп кәрәзле сигналның мөһим компонентларын күрсәтәләр.12, 13, 14 кушылмалары. Ябышуга өстәп, күзәнәкләр һәм матрицалар арасындагы үзара бәйләнеш белән бәйле кәрәзле механизм, интегиннар һәм аларның аскы агымнары белән формалашкан, бу ике комплекс күзәнәкнең "эчке" һәм "тыш" арасындагы интерфейсны күрсәтәләр. .Бу фокаль ябышуларны аномаль юк итүдән саклау күзәнәк тәртибе һәм исән калу өчен бик мөһим.Моннан тыш, дистрофин механосенсив ион каналларының модульаторы, шул исәптән сузылган активлаштырылган каналлар, аеруча L тибындагы Ca2 + каналлары һәм TRPC 15 каналлары.
Дистрофин мускул күзәнәкләренең гомеостатик функциясе өчен мөһим булса да, төгәл ярдәм механизмнары азрак аңлашыла, аеруча дистрофин роле һәм аның механозенсор һәм механик саклаучы ролен үти.Дистрофин югалу аркасында берничә җавапсыз сораулар туды, шул исәптән: YAP һәм AMPK кебек механосенсив протеиннар сарколеммага күчерелгән;Аномаль механотрансдукциягә китерә алган интегиннар, кросссталь бармы?Бу үзенчәлекләрнең барысы да DMD авыруларында күрелгән каты DCM фенотибына ярдәм итә ала.
Моннан тыш, кәрәзле биомеханикадагы үзгәрешләрнең гомуми DMD фенотипы белән берләшүе мөһим клиник нәтиҗәләргә ия.DMD - X белән бәйләнгән мускул дистрофиясе, 1: 3500-5000 ир-атларга тәэсир итә, хәрәкәтнең иртә югалуы (<5 ел) һәм прогрессив DCM прогнозы башка этиологияләрнең DCM белән чагыштырганда начаррак 16,17,18.
Дистрофин югалту биомеханикасы тулысынча тасвирланмаган, һәм без монда дистрофинның чыннан да механопротектив роль уйный, ягъни сарколемманың бөтенлеген саклап, механотрансдукциядә мөһим роль уйный торган дәлилләрне карыйбыз.Моннан тыш, без интегиннар белән мөһим кросстокны күрсәтүче дәлилләрне карадык, махсус мускул күзәнәкләрендә ламинин α7β1D бәйләүче.
Керү һәм бетерү DMD күп санлы мутация өчен җаваплы, 72% мутация мондый мутация аркасында килеп чыга19.Клиник яктан, DMD сабый чакта (≤5 ел) гипотенсия, уңай Гауэр билгесе, яшь белән бәйле үзгәрешләрнең тоткарлануы, психик начарлык, скелет мускуллары атрофиясе белән күрсәтә.Сулыш алу авыруы тарихи яктан DMD пациентларында үлемнең төп сәбәбе булып тора, ләкин яхшыртылган ярдәм күрсәтү (кортикостероидлар, өзлексез уңай һава басымы) бу пациентларның гомер озынлыгын арттырды, һәм 1990-нчы елдан соң туган DMD пациентларының уртача яше 28,1 яшь 20, 21 ..Ләкин, пациентларның исән калулары арта барган саен, прогрессив DCM прогнозы башка кардиомиопатияләр белән чагыштырганда начаррак була, соңгы этаптагы йөрәк тибешенә китерә, ул хәзерге вакытта үлемнең төп сәбәбе булып тора, DMD үлеменең якынча 50% тәшкил итә17,18.
Прогрессив DCM сул карынның дилатациясе һәм туры килүе, карынның нечкәлеге, фиброфатлы инфилтрациянең көчәюе, систолик функциянең кимүе һәм аритмия ешлыгы арту белән характерлана.DMD белән авыручыларда DCM дәрәҗәсе соңрак яшүсмер чагында универсаль диярлек (90% - 18 яшь), ләкин 10 яшькә кадәр пациентларның якынча 59% -ында бар.Бу проблеманы чишү бик мөһим, чөнки сул карын чыгару фракциясе елына 1,6% ставкасында кими бара23.
Йөрәк аритмиясе DMD авыруларында еш очрый, аеруча синус такикардия һәм карын такикардиясе, һәм кинәт йөрәк үлеменең сәбәбе22.Аритмия - фиброфатлы инфилтрация нәтиҗәсе, аеруча сул карын асты асты карынында, бу кире әйләнешкә комачаулый, шулай ук ​​[Ca2 +] i эшкәртү дисфункциясе һәм ион каналы дисфункциясе24,25.Клиник йөрәк презентациясен тану бик мөһим, чөнки иртә дәвалау стратегиясе каты DCM башлануны тоткарларга мөмкин.
Йөрәк дисфункциясен һәм скелет мускулларының авыруларын дәвалауның мөһимлеге DMDда булган төп йөрәк проблемаларын чишмичә скелет мускул тукымасын яхшырту эффектларын өйрәнү өчен DMD тычкан моделен кулланган кызыклы тикшеренүдә күрсәтелгән.Монда авторлар скелет мускулларын яхшыртканнан соң йөрәк дисфункциясенең парадоксик 5 тапкыр артуын күрсәттеләр, һәм тычканнар чыгару фракциясен сизелерлек киметтеләр26.Скелет мускулларының яхшыруы югары физик активлыкка миокардка күбрәк басым ясарга мөмкинлек бирә, һәм аны гомуми дисфункциягә җиңелрәк итә.Бу, гомумән, DMD пациентларын дәвалауның мөһимлеген күрсәтә һәм скелет мускул терапиясеннән генә саклана.
DGCлар берничә өстәмә функция башкара, ягъни, сарколеммага структур тотрыклылык тәэмин итү, сигнал элемтәсе булып эшләүче, кыйммәтле механотрансдукциянең үзәге булган механосенсив ион каналларын көйләү, һәм төбәктә капиталь көч тапшыруда катнашу молекуляр скафольдка әйләнү. кабыргалар (1б рәсем)..Дистрофин бу сәләттә үзәк роль уйный, һәм эчке промоутерларның күп булуы аркасында берничә төрле изоформа бар, аларның һәрберсе төрле тукымаларда төрле роль уйныйлар.Төрле дистрофин изоформаларының дифференциаль тукымасы чагылышы һәр изоформ төрле роль уйный дигән төшенчәне хуплый.Мәсәлән, йөрәк тукымасы тулы озынлыкны (Dp427m), шулай ук ​​дистрофинның кыска Dp71m изоформасын күрсәтә, ә скелет тукымасы икесенең беренчесен генә күрсәтә.Eachәр типның ролен күзәтү аның физиологик функциясен генә түгел, ә мускул дистрофиясенең патогенезын да ачыклый ала.
Тулы озынлыктагы дистрофинның схематик чагылышы (Dp427m) һәм кечерәк, киселгән Dp71 изоформасы.Дистрофинның дүрт цикл белән аерылган 24 спектрин кабатлануы, шулай ук ​​актин бәйләүче домен (ABD), цистинга бай (CR) домены һәм C-терминус (CT) бар.Төп бәйләүче партнерлар ачыкланды, алар арасында микротубуллар (МТ) һәм сарколемма.Dp71 изоформалары күп, Dp71m мускул тукымасына, Dp71b нерв тукымасы изоформасына карый.Аерым алганда, Dp71f нейроннарның цитоплазмик изоформасын аңлата.b Дистрофин-гликопротеин комплексы (DHA) тулаем алганда сарколеммада урнашкан.Биомеханик көчләр ECM һәм F-актин арасында күчә.DGC һәм интегрин ябышу арасындагы потенциаль кросстокка игътибар итегез, Dp71 фокаль ябышуда роль уйный ала.Biorender.com белән ясалган.
DMD - иң таралган мускул дистрофиясе һәм DMD мутацияләре аркасында килеп чыга.Ләкин, анти-дистрофин ролен хәзерге аңлавыбызны тулысынча бәяләү өчен, аны тулаем алганда DGC контекстына урнаштыру мөһим.Шулай итеп, бүтән составлы протеиннар кыскача сурәтләнәчәк.DGC протеин составы дистрофинга аеруча игътибар белән 1980-нче еллар ахырында өйрәнелә башлады.Koenig27,28, Hoffman29 һәм Ervasti30 мөһим ачыш ясадылар, дистрофинны, 427 kDa протеины, мускулларда.
Соңыннан, бүтән субкомплекслар дистрофин белән бәйләнештә булулары күрсәтелде, алар арасында саркогликан, дистрофин трансмембрана субкомплексы, дисбревин һәм синтрофиннар8, алар бергә DGC моделен тәшкил итә.Бу бүлек башта индивидуаль компонентларны җентекләп тикшергәндә, механозенсор кабул итүдә DGC роленә дәлилләр таратачак.
Сызылган мускул тукымасында булган тулы озынлыктагы дистрофин изоформасы Dp427m (мәсәлән, мускулдан аны баш миеннән аеру өчен) һәм кардиомиоцит сарколеммасы астында урнашкан дүрт функциональ доменлы зур таяк формасындагы протеин, аеруча кыйммәт төбәктә. 29, 32. Dp427m, Xp21.1 буенча DMD гены белән кодланган, 2,2 мегабазада барлыкка килгән 79 экзоннан тора һәм шулай итеп безнең геномдагы иң зур ген8.
DMD-ның берничә эчке промоутеры берничә киселгән дистрофин изоформасын чыгара, аларның кайберләре тукымаларга хас.Dp427m белән чагыштырганда, Dp71m шактый киселгән һәм спектрин кабатлау домены яки N-терминалы ABD домены юк.Ләкин, Dp71m C-терминал бәйләү структурасын саклый.Кардиомиоцитларда Dp71m роле аңлашылмый, ләкин ул T трубкаларында локализацияләнгән, бу дулкынлану-кысылуны 33,34,35 көйләргә булыша ала.Безнең белүебезчә, күптән түгел йөрәк тукымасында Dp71m ачылышы аз игътибарга алынды, ләкин кайбер тикшеренүләр аның сузылган активлаштырылган ион каналлары белән бәйле булуын күрсәтә, һәм Масубучи nNOS33 көйләүдә роль уйный алуын тәкъдим итте., 36. Шулай итеп, Dp71 нейрофизиологиядә һәм тромбоцитларны тикшерүдә зур игътибар алды, кардиомиоцитлар ролен аңларга мөмкин булган өлкәләр37,38,39.
Нерв тукымасында Dp71b изоформасы күбесенчә күрсәтелә, 14 изоформа хәбәр ителә38.Acзәк нерв системасында аквапорин 4 һәм Кир4.1 калий каналларының мөһим көйләүчесе Dp71b бетерү, кан-ми барьерының үткәрүчәнлеген үзгәртү өчен күрсәтелде40.Ион каналын көйләүдә Dp71b ролен исәпкә алып, Dp71m кардиомиоцитларда шундый ук роль уйный ала.
Кыйммәтле ганглиядә DGC булуы шунда ук механотрансдукциядә рольне күрсәтә, һәм чыннан да ул интегрин-талин-винкулин комплекслары 41 белән бергә локализацияләнгән.Моннан тыш, кыйммәт сегментның аркылы механотрансдукциянең төп юнәлеше булуын исәпкә алып, Dp427m локализациясе күзәнәкләрне кысылу зыяныннан саклаудагы ролен күрсәтә.Алга таба, Dp427m актин һәм микротубул цитоскелетон белән үзара бәйләнештә тора, шуның белән күзәнәкләр тирәлеге һәм күзәнәктән тыш матрица арасындагы бәйләнешне тәмамлый.
Актин бәйләүче домен 1 (ABD1) булган N-терминус ике калмодулин гомология доменыннан (CH) тора, алар F-актин белән үзара бәйләнештә һәм γ-актин изоформасын сарколеммага 42,43 белән бәйләү өчен кирәк.Дистрофин кардиомиоцитларның гомуми вискоэластиклыгына субкарколемаль цитоскелетонга кушылып өлеш кертә ала, һәм кыйммәтле банглиядә аның локализациясе аның механотрансдукциядә катнашуын, шулай ук ​​механопротекция 44,45 ярдәм итә.
Centralзәк үзәк домен 24 спектринга охшаган кабатлау протеиннарыннан тора, аларның һәрберсенең озынлыгы якынча 100 аминокислота калдыклары.Спектрин кабатлаулары дүрт элмә домены белән кисешәләр, протеинның сыгылмалылыгын һәм киңәю дәрәҗәсен бирә.Дистрофин спектрин кабатлаулары физиологик диапазонда (15-30 пН) 21 нмнан 84 нмга кадәр сузылырга мөмкин, миозин кысылуы өчен ирешә торган көчләр 46.Спектрин кабатлау доменының бу үзенчәлекләре дистрофинга молекуляр шок сиңдергеч булып эшләргә мөмкинлек бирә.
Dp427m үзәк таягы сарколеммада локализацияне тәэмин итә, аеруча, фосфатидилсерин белән гидрофобик һәм электростатик үзара бәйләнеш аша 47,48.Кызык, дистрофинның үзәк үзәге скелет һәм йөрәк тукымаларындагы сарколемма фосфолипидлары белән төрлечә бәйләнештә тора, мөгаен, төрле яз формаларын чагылдыра.критик, скелет мускуллары R10-R1249 белән дә бәйләнгән.
Γ-актин циткелетонына бәйләү ABD2 спектрин 11–17 регионын кабатлауны таләп итә, ул төп аминокислота калдыкларыннан тора һәм F-актин бәйләүче CH доменыннан аерылып тора.Микротубуллар дистрофинның төп домены белән турыдан-туры бәйләнештә торалар, бу үзара бәйләнеш 4-15 һәм 20-23 спектрин калдыкларын таләп итә, һәм бу сайтта микротубулалар барлыкка килмәсен өчен В анкирины булырга тиеш.Трубалар 50,51,52 юк.Микротубуллар һәм дистрофиннар арасындагы аерма реактив кислород төрләрен (X-ROS) арттырып DMD патологиясен көчәйтүен күрсәтте.
Анкирин B аша CR домены - сарколемаль фосфолипидлар өчен тагын бер якор.Дистрофин / DGC кабыргасын локализацияләү өчен Анкирин-В һәм анкирин-G кирәк, һәм аларның булмавы DGC52 таралу сарколемаль үрнәгенә китерә.
CR доменында WW-бәйләүче домен бар, ул PPxY бәйләү мотивы белән турыдан-туры бәйләнештә тора β-DG.Дистрофин-гликан комплексына бәйләнеп, дистрофин күзәнәкнең эчке һәм тышкы арасындагы бәйләнешне тәмамлый54.Бу бәйләнеш мускуллар өчен бик мөһим, моны ECM белән күзәнәкнең эчке арасындагы бәйләнешнең өзелүе тормышны чикләүче мускул дистрофиясенә китерә.
Ниһаять, CT домены - бик сакланган төбәк, күмелгән геликсны формалаштыра һәм α-дистробревин һәм α1-, β1-синтрофиннар 55,56 белән бәйләү өчен бик мөһим.yst-дистробревин дистрофинның КТ доменына бәйләнә һәм сарколеммадагы дистрофинга өстәмә каршылык бирә.
Эмбрион һәм яралгы үсеше вакытында, Утрофин төрле тукымаларда, шул исәптән эндотелия күзәнәкләрендә, нерв тукымасында һәм мускул тукымасында киң чагылыш таба 58.Утрофин 6Q хромосомада урнашкан UTRN белән күрсәтелә һәм 80% белок гомологиясе булган дистрофин автолог.Duringсеш вакытында утрофин сарколеммада локальләштерелгән, ләкин бала тудыру мускул тукымасында сизелерлек кысыла, анда ул дистрофин белән алыштырыла.Туганнан соң, утрофинның локализациясе таралышлар һәм скелет мускулларының нейромускуляр тоташулары белән чикләнә58,59.
Утрофин бәйләүче партнерлар дистрофиннарныкына охшаш, кайбер төп аермалар тасвирланган булса да.Мәсәлән, дистрофин β-DG белән WW домены аша үзара бәйләнештә тора, ул ZZ домены белән тотрыклыланган (ике цинк ионын бәйләү сәләте белән аталган) КТ өлкәсендә, бу үзара бәйләнеш өчен цистин кислотасы калдыклары 3307-3354 аеруча мөһим60 ., 61.Иң мөһиме, утрофинның β-DG белән бәйләнеше дистрофин 61 белән чагыштырганда якынча 2 тапкырга түбән иде. Дистрофин F-актинга спектрин аша 11-17 тапкыр кабатланырга тиеш, шул ук вакытта утрофиндагы охшаш урыннар F-актин белән бәйләнә алмый. югары концентрацияләр, ләкин аларның CH-доменнары аша үзара бәйләнештә булырга мөмкин.Акция 62,63,64.Ниһаять, дистрофиннан аермалы буларак, утрофин микротубулларга бәйләнә алмый51.
Биомеханик яктан, утрофин спектрин кабатлаулары дистрофин65 белән чагыштырганда аерылып тора.Утрофин-спектрин титинга охшаган, ләкин дистрофин түгел, югары көчләрдә урнаштыруны кабатлый.Бу аның локализациясе һәм таралыш чишелешләрендә каты эластик көч тапшыру роленә туры килә, ләкин утрофин 65 кысылу аркасында буферланган көчләрдә молекуляр чишмә ролен азрак кулланырга мөмкин.Бергә тупланган бу мәгълүматлар механотрансдукция һәм механобафферинг мөмкинлекләренең утрофин чиктән тыш кысылуы булганда үзгәртелергә мөмкинлеген күрсәтә, аеруча төрле бәйләүче партнерлар / механизмнар бирелгән, ләкин бу алга таба эксперименталь өйрәнүне таләп итә.
Функциональ күзлектән караганда, утрофинның дистрофинга охшаш эффектлары бар дип уйлану аны DMD66,67 өчен потенциаль дәвалау максаты итә.Чынлыкта, кайбер DMD пациентлары утрофинны чиктән тыш кысу өчен күрсәттеләр, компенсацион механизм буларак, һәм фенотип тычкан моделендә утрофин чиктән тыш кысылу белән уңышлы торгызылды 68.Утрофинны көйләү, мөгаен, терапевтик стратегия булса да, утрофин һәм дистрофин арасындагы формаль һәм функциональ аерманы карау һәм бу чиктән тыш кысуны сарколемма буйлап дөрес локализацияләү ярдәмендә утрофинның озак вакытлы стратегиясе аңлашылмый.Шунысы игътибарга лаек, хатын-кыз йөртүчеләр утрофин экспрессиясенең мозаик үрнәген күрсәтәләр, һәм дистрофин белән утрофин арасындагы нисбәт бу пациентларда кардиомиопатия дәрәҗәсенә тәэсир итә ала, 69 йөртүчеләрнең морин модельләре..
Дистроглиан субкомплексы ике протеиннан тора, α- һәм β-дистроглиан (α-, β-DG), икесе дә DAG1 геныннан транскрипцияләнгән, аннары тәрҗемәдән соң ике компонентлы протеинга 71.α-DG DGCларның күзәнәктән тыш аспектында бик гликозилатланган һәм ламининдагы проол калдыклары белән турыдан-туры үзара бәйләнештә, шулай ук ​​агрин72 һәм пикакулин73 һәм дистрофинның CT / CR өлкәсе73,74,75,76.О-бәйләнгән гликозиляция, аеруча серин калдыклары, аның ECM белән үзара бәйләнеше өчен кирәк.Гликозиляция юлында күп ферментлар бар, аларның мутацияләре мускул дистрофиясенә китерә (шулай ук ​​таблицаны карагыз).Алар арасында O-манносилтрансфераз POMT2, фукутин һәм фукутин белән бәйле протеин (FKRP), гликан үзәгенә тандем рибитол фосфатларын өстәгән ике рибитол фосфотрансферасы, һәм ксилоза һәм глюкоза өстәгән LARGE1 аксымы бар.Сызыклы урон кислотасы полисахарид, гликан ахырында матрица гликаны дип тә атала.FKRP шулай ук ​​ECMны эшкәртүдә һәм саклауда катнаша, һәм андагы мутацияләр ламинин α2 һәм α-DG77,78,79 экспрессиясенең кимүенә китерә.Моннан тыш, FKRP шулай ук ​​базаль ламина һәм йөрәктән тыш күзәнәк матрицаны гликозилатланган фибронектин 80 аша юнәлтә ала.
β-DG PPxY бәйләү мотивын үз эченә ала, ул турыдан-туры YAP12 локальләштерә һәм секестерлар.Бу кызыклы табыш, чөнки DGC кардиомиоцит күзәнәк циклын көйли.неонаталь кардиомиоцитларда α-DH агрин белән үзара бәйләнештә тора, бу күзәнәкнең җитлеккәнлеге аркасында йөрәкнең яңарышына һәм DGC76 лизисына ярдәм итә.Кардиомиоцитлар җиткәч, агрин экспрессиясе ламинин файдасына кими, бу күзәнәк циклын кулга алуга ярдәм итә дип уйланыла76.Morikawa12 күрсәтте, дистрофин һәм салвадорның икеләтә бәрелүе, YAPның тискәре көйләүчесе, инфаркт китереп чыгаручы карындагы кардиомиоцитларның гиперпролификациясенә китерә.Бу YAP манипуляциясе миокард инфарктыннан соң тукымаларны югалтуда клиник кыйммәткә ия булырга мөмкин дигән дулкынландыргыч идеяга китерде.Шулай итеп, агринга китерелгән DGC лизисы YAPны активлаштырырга мөмкинлек бирүче һәм йөрәкнең яңарышы өчен потенциаль юл булып тора ала.
Сарколемма һәм базаль катлам 81 арасында үзара бәйләнешне саклап калу өчен, механик яктан α- һәм β-DG кирәк.Both-DG һәм α7 интегиннар да кыйммәтле банглионда көч тудыруга булышалар, һәм α-DG югалуы сарколемманы базаль ламинадан аеруга китерә, скелет мускул тукымаларын кысылу аркасында зыян китерә.Элегерәк әйтелгәнчә, дистроглиган комплексы DGC-ларның гомуми әйләнешен көйли, монда лиганд ламининны бәйләү бәйләнеше β-DG892 PPPY бәйләүче мотивның тиросин фосфориляциясенә китерә.Монда тиросин фосфориляциясе DGC комплексын әйләндереп алган дистрофинны сүтүгә ярдәм итә.Физиологик яктан, бу процесс бик җайга салынган, ул мускул дистрофиясендә юк, бу процессны контрольдә тотучы төп механизмнар тулысынча аңлашылмаса да.
Дистрофин комплексы һәм аңа бәйле протеин плектин83 аша цикллы сузылу ERK1 / 2 һәм AMPK юлларын активлаштыру өчен күрсәтелде.Бергәләп, плектин һәм дистроглиган скаф ролен башкарырга гына түгел, ә механотрансдукциядә катнашырга тиеш, һәм плектинның бәрелүе ERK1 / 2 һәм AMPK83 эшчәнлегенең кимүенә китерә.Плектин шулай ук ​​циткелет арадаш филамент десмин белән бәйләнә, һәм десмин чиктән тыш кысылу mdx авыру фенотибын яхшырту өчен күрсәтелде: desmin һәм mdx тычканнары, DMD84 икеләтә тычкан моделе.--DG белән үзара бәйләнештә, плектин турыдан-туры DGC-ны цитоскелетонның бу компонентына бәйли.Моннан тыш, дистроглиган үсү факторы рецептор-бәйләүче протеин 2 (Grb2) белән үзара бәйләнештә тора, ул циткелет үзгәртеп коруларында катнашуы билгеле 85.Интегрин белән расны активлаштыру Grb2 аша арадашлашуы күрсәтелде, бу интегиннар һәм DGC86 арасында кроссток өчен потенциаль юл бирә ала.
--DH гликозиляциясендә катнашкан геннардагы мутацияләр мускул дистрофиясе дип атала.Дистрогликанопатияләр клиник гетерогенлекне күрсәтәләр, ләкин нигездә α-DG һәм ламинин α277 арасындагы үзара бәйләнешнең өзелүе аркасында килеп чыга.DAG1-та беренчел мутацияләр аркасында килеп чыккан дистрофигликанозлар, гадәттә, бик сирәк, мөгаен, алар эмбрион үлемгә китерә87, шулай итеп ECM белән кәрәзле ассоциация кирәклеген раслыйлар.Димәк, күпчелек дистрофик гликан авырулары гликозиляция белән бәйле икенчел белок мутацияләре аркасында килеп чыга.Мәсәлән, POMT1 мутацияләре бик каты Волкер-Варбург синдромына китерә, ул аненсефалия белән аерылып тора һәм гомер озынлыгы сизелерлек кыскарган (3 елдан да азрак) 88.Ләкин, FKRP мутацияләре күбесенчә чагыштырмача йомшак булган кул-мускул дистрофиясе (LGMD) буларак күрсәтелә.Ләкин, FKRP мутацияләре WWS89ның сирәк сәбәбе булып күрсәтелде.Күпчелек мутацияләр FKRPда ачыкланган, алардан нигез салучы мутация (c.826> A) иң еш LGMD2I90 китерә.
LGMD2I - чагыштырмача йомшак мускул дистрофиясе, аның патогенезы күзәнәктән тыш матрица һәм күзәнәкләр эчендәге цитоскелетон арасындагы бәйләнешнең өзелүенә нигезләнгән.Бу геннарда мутацияләнгән пациентларда генотип белән фенотип арасындагы бәйләнеш азрак аңлашыла, һәм бу төшенчә башка DSC белгечләренә кагыла.Ни өчен кайбер пациентлар FKRP мутацияләре WWS белән туры килгән авыру фенотибын күрсәтәләр, калганнарында LGMD2I?Бу сорауга җавап i) булырга мөмкин, гликозиляция юлының кайсы адымы мутациягә тәэсир итә, яки ii) теләсә нинди адымда гипогликозиляция дәрәҗәсе.--DG гипогликозиляциясе ECM белән ниндидер дәрәҗәдә үзара бәйләнешкә юл куярга мөмкин, нәтиҗәдә йомшак фенотип барлыкка килә, подвал мембранасыннан аерылу авыру фенотибының авырлыгын арттыра.LGMD2I белән авыручылар шулай ук ​​DCMны үстерәләр, бу DMD белән чагыштырганда аз документлаштырылган булса да, кардиомиоцитлар контекстында бу мутацияләрне аңлауның актуальлеген дәртләндерә.
Саркоспан-саркоглиан субкомплексы DHA формалашуга ярдәм итә һәм турыдан-туры β-DH белән үзара бәйләнештә тора.Йөрәк тукымасында дүрт юнәлешле саркогликаннар бар: α, β, γ, һәм δ91.Күптән түгел SGCA генының 3-нче экзонында c.218C> T миссенс мутациясе һәм 7–8 экзоннарда өлешчә гетерозигоз бетерү LGMD2D92 китереп чыгаруы аңлатылды.Ләкин, бу очракта, автор йөрәк фенотибын бәяләмәде.
Башка төркемнәр ачыклаганча, SGCD порцин93 һәм тычкан94 модельләрендә саркоглиан субкомплексындагы протеин экспрессиясенең кимүенә китерә, DGCларның гомуми структурасын боза һәм DCM алып бара.Моннан тыш, SGCA, SGCB яки SGCG мутацияләре булган барлык пациентларның 19% кардиомиопатиянең таралуы турында хәбәр ителде, һәм барлык пациентларның 25% шулай ук ​​сулыш алу ярдәме таләп итә95.
Саркогликанда (SG) рецессив мутацияләр саркоглиан комплексларының кимүенә яки бөтенләй булмавына китерә, димәк, йөрәк тукымасында DGC һәм LGMD һәм аның белән бәйле DCM96 өчен җаваплы.Шунысы кызык, SG-in доминант-тискәре мутацияләр йөрәк-кан тамырлары системасына хас һәм гаиләдә таралган кардиомиопатия сәбәбе97.SG-δ R97Q һәм R71T доминант-тискәре мутацияләр DGC98 гомуми бозылмыйча, тычкан кардиомиоцитларында тотрыклы итеп күрсәтелгән.Ләкин, бу мутацияләрне йөртүче йөрәк күзәнәкләре, сарколемма зарарлыгына, үткәрүчәнлегенә, механик стресс астында механик дисфункциягә җиңелрәк, DCM98 фенотибына туры килә.
Саркоспан (SSPN) - 25 кДа тетраспанин, саркоглиан субкомплексында локальләштерелгән һәм 99,100 протеин скафолд булып хезмәт итә дип санала.Белгеч скафолы буларак, SSPN α-DG99,101 локализациясен һәм гликозиляциясен тотрыклыландыра.Тычкан модельләрендә SSPN-ның чиктән тыш кысылуы мускул белән ламинин 102 арасындагы бәйләнешне арттырган.Моннан тыш, SSPN интегриннар белән үзара бәйләнештә күрсәтелде, бу ике кабырга комиссары, DGC һәм интегрин-талин-винкулин гликопротеин структурасы 100,101,102.SSPN бәрелү шулай ук ​​тычкан скелет мускулында α7β1 артуга китерде.
Күптән түгел үткәрелгән тикшерү күрсәткәнчә, саркоспан чиктән тыш кысылу йөрәк тукымасында α-DG җитлеккәнлеген һәм гликозиляциясен көчәйтә, галактозиламинотрансфераз 2 (Galgt2) DMD тычкан моделендә бәрелү, шуның белән авыру фенотибын җиңеләйтү 101. ECM, шуның белән авыруны җиңеләйтә.Моннан тыш, алар саркоспанның чиктән тыш кысылуы β1D интегринның DGC белән үзара тәэсирен киметүен күрсәттеләр, саркоспан өчен интегрин комплексларын көйләүдә мөмкин булган рольне күрсәттеләр101.
Синтрофиннар - кечкенә (58 kDa) протеиннар гаиләсе, алар DGC-ларга локальләшәләр, үзләренең энзиматик активлыгы юк, молекуляр адаптерлар булып хезмәт итәләр103,104.Биш изоформа (α-1, β-1, β-2, γ-1 һәм γ-2) тукымаларга хас булган экспрессны күрсәттеләр, α-1 изоформасы күбесенчә мускул тукымасында 105 белән күрсәтелде.Синтрофиннар - дистрофин һәм сигналлы молекулалар арасында аралашуны җиңеләйтә торган мөһим адаптер белгечләре, шул исәптән скелет мускулындагы нейрон азот оксиды синтазы (nNOS )106.α-синтрофин дистрофин 16-17 спектрин кабатлау домены белән турыдан-туры бәйләнештә тора, ул үз чиратында nNOS106,107 PDZ бәйләүче мотив белән бәйләнә.
Синтрофиннар шулай ук ​​дистробревин белән PH2 һәм SU бәйләүче доменнар аша үзара бәйләнештә торалар, һәм алар шулай ук ​​актин циткелетон 108 белән үзара бәйләнештә торалар.Чыннан да, синтрофиннар циткелет динамикасын көйләүдә аеруча мөһим роль уйныйлар, һәм α һәм β изоформалар F-актин 108 белән турыдан-туры бәйләнештә торалар, шуңа күрә киеренкелекне һәм кәрәзле биомеханиканы көйләүдә роль уйныйлар. эффект.Моннан тыш, синтрофиннар цитоскелетонны Rac1109 аша көйләү өчен күрсәтелде.
Синтрофин дәрәҗәләрен модульләштерү функцияне торгыза ала, һәм мини-дистрофин кулланып күптән түгел үткәрелгән тикшерү күрсәткәнчә, ΔR4-R23 / ΔCT конструкциясе α-синтрофинны һәм башка DGC белгечләрен WT mdx кардиомиоцитлары белән чагыштырырлык дәрәҗәләргә кайтарырга сәләтле.
Osитоскелетонны көйләүдәге роленә өстәп, синтрофиннар шулай ук ​​111,112,113 ион каналларын көйләүдә яхшы документлаштырылган.Синтрофиннарның PDZ бәйләүче мотивы йөрәк көчәнешенә бәйле Nav1.5111 каналын көйли, ул йөрәкнең дулкынлануын һәм үткәрүчәнлеген булдыруда төп роль уйный.Кызык, mdx тычкан моделендә Nav1.5 каналлары көйләнмәгән һәм 111 хайваннарда йөрәк аритмиясе табылган.Моннан тыш, механосенсив ион каналлары гаиләсе, вакытлы рецептор потенциаль каналы (TRPC), йөрәк тукымасында α1-синтрофин белән көйләнә һәм DMD112 тычкан моделендә аритмияне яхшырту өчен TRPC6 тыюлыгы күрсәтелде.DMD-та TRPC6 активлыгының артуы йөрәк аритмиясенә китерә, PKG 112 белән кушылганда җиңеләйтелә.Механик яктан, дистрофин бетү [Ca2 +] i агымына ярдәм итә, ул аны активлаштыру өчен TRPC6 агымында эш итә, кардиомиоцитларда һәм кан тамырлары шома мускул күзәнәкләрендә күрсәтелгән112,114.TRPC6-ның гиперактивлашуы аны төп механосенсор һәм DMD112,114 потенциаль терапевтик максат итеп куя.
Дистрофинны югалту лизиска яки бөтен DGC комплексының билгеле кысылуына китерә, соңыннан күп механопротектив һәм механотрансдукция функцияләрен югалта, нәтиҗәдә DMD-ның мускул тукымасында катастрофик фенотип барлыкка килә.Шуңа күрә, РСКларның берлектә эшләвен һәм аерым компонентларның бүтән компонентларның булуына һәм эшләвенә бәйле булуын исәпкә алу акыллы булырга мөмкин.Бу аеруча кардиомиоцитлардагы сарколемма комплексын җыю һәм локализацияләү өчен кирәк булган дистрофин өчен дөрес.Eachәрбер компонент сарколемманы тотрыклыландыруда, төп аксессуар белгечләрен локализацияләүдә, ион каналларын көйләүдә һәм ген экспрессиясендә уникаль роль уйный, һәм DGCда бер протеинның югалуы бөтен миокардның дизрегуляциясенә китерә.
Aboveгарыда күрсәтелгәнчә, күп DGC белгечләре механотрансдукциядә һәм сигналда катнашалар, һәм дистрофин бу рольгә аеруча туры килә.Әгәр DGC кабыргаларда урнашкан булса, бу интегиннар белән бергә механотрансдукциядә катнаша дигән фикерне раслый.Шулай итеп, DGCлар физик яктан анисотроп көч күчерү кичерәләр һәм киеренкелек моделенә туры килгән күзәнәк микроэнергетик механозенсор һәм циткелет үзгәртеп коруда катнашалар.Моннан тыш, Dp427m керә торган биомеханик көчләрне буфер итә, үзәк үзәк доменында спектрин кабатлауларын киңәйтеп, шуның белән механопротектор ролен үти, 800 нм диапазонда 25 pN тарту көчен саклап.Аерылу белән, дистрофин кардиомиоцитлар җитештергән кысылу-ял итү көчен “буферлый” ала10.Спектрин кабатлау доменнары белән үзара бәйләнештә булган протеиннар һәм фосфолипидларның төрлелеген исәпкә алып, спектринның кабатланмыйча кабатлануы механозенситив аксымнарның бәйләүче кинетикасын талинныкына охшаган тәртиптә үзгәртә микән дип уйлау кызык .116,117,118.Ләкин бу әле билгеләнмәгән һәм өстәмә тикшерү кирәк.